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    E1A基因抗癌作用及其在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用

    時(shí)間:2022-08-05 09:27:08 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)論文 我要投稿
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    E1A基因抗癌作用及其在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用

    [關(guān)鍵詞] E1A基因 頭頸腫瘤

      人類腺病毒5型早期區(qū)域1A(Ad5.E1A)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)具有抑癌作用的基因,它可
    以通過(guò)多種途徑抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。對(duì)erbB2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平
    抑制erbB2的表達(dá),從而抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移;對(duì)erbB2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞,通過(guò)
    依賴和非依賴p53的途徑和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)及控制細(xì)胞的增殖等抑制腫瘤
    的形成,通過(guò)抑制不同蛋白酶的活性和增強(qiáng)轉(zhuǎn)移抑制基因nm23的表達(dá)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)
    移。另外,E1A基因可阻斷NF-KB的活性和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射
    治療和化學(xué)治療的敏感性。E1A基因的臨床應(yīng)用已通過(guò)FDA(Food and Drug Admini
    stration)的批準(zhǔn),并通過(guò)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn),取得了肯定的療效。因此,E1A基因
    的臨床應(yīng)用對(duì)改善頭頸腫瘤患者的生存質(zhì)量和提高生存率可能有重要的意義。

      頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生率約為14/100 000,占全身惡性腫瘤的16%~40%,5年
    生存率大體上為35%~60%[1]。目前治療腫瘤的方法主要是手術(shù)治療、放射治療
    和化學(xué)治療,腫瘤治療的進(jìn)一步解決可能依賴腫瘤分子生物學(xué)的研究,依賴于新興
    的基因治療[2]。頭頸部的解剖復(fù)雜,器官密集,常常使手術(shù)難以確保足夠的安
    全界,且頭頸部惡性腫瘤對(duì)放射治療和化學(xué)治療的敏感性不高,從而使部分患者失
    去治愈的機(jī)會(huì);另外,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多階段、多基因作用的結(jié)果。
    為此,很多學(xué)者為改善患者的生存質(zhì)量、提高生存率均在尋找有效的藥物或基因,
    以通過(guò)多種途徑抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。人類腺病毒5型E1A基因可能有利于頭頸腫
    瘤患者的治療,現(xiàn)將近年來(lái)E1A基因的研究進(jìn)展和在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用前景綜
    述如下。

    E1A基因的結(jié)構(gòu)、功能及抗癌機(jī)制

      人類腺病毒早期區(qū)域1(E1)由兩個(gè)不同的基因E1A和E1B組成,它屬于小DNA病
    毒,其基因組約為35kb,位于線性基因組N端大約3 500 bp,其中E1A占最左邊大約
    1 700 bp。E1A基因產(chǎn)生兩種主要的mRNA,大小分別為13s和12s,分別編碼289和2
    43個(gè)氨基酸的兩種蛋白[3]。E1A有3個(gè)轉(zhuǎn)化必須的區(qū)域:①非保守氨基酸末端(
    aa2-24);②保守區(qū)1(CR1;aa40-80);③保守區(qū)2(CR2;aa120-140)。細(xì)胞內(nèi)
    的兩類蛋白與E1A的不同功能區(qū)域結(jié)合,從而使E1A活化,發(fā)揮其功能:①轉(zhuǎn)錄協(xié)同
    激活劑p300/CBP家族,與E1A的N末端和CR1結(jié)合,②Rb家族與CR1和CR2結(jié)合。E1A的
    這些反應(yīng)從功能上影響不同的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)途徑,從而促進(jìn)分化[4]。以動(dòng)物細(xì)胞為
    實(shí)驗(yàn)材料發(fā)現(xiàn),Ad5.E1A蛋白代表著一類似乎使細(xì)胞永生化的蛋白,它本身不能使
    原代細(xì)胞或穩(wěn)定的細(xì)胞株發(fā)生轉(zhuǎn)化,需E1B或ras基因的協(xié)同作用,因此,E1A是一
    永生化的基因,而E1B和ras基因是轉(zhuǎn)化腫瘤基因[5]。在非腫瘤形成的胚胎成纖
    維細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染ras基因,可導(dǎo)致細(xì)胞惡性變,接種于裸鼠可形成腫瘤,但將Ad5.
    E1A基因轉(zhuǎn)染這些細(xì)胞株并不產(chǎn)生任何惡性表型[6],到目前為止,沒(méi)有證據(jù)表明
    E1A基因可以使人類致癌,很多證據(jù)表明E1A基因是一個(gè)腫瘤抑制基因。

      一、E1A基因?qū)rbB2高表達(dá)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移的抑制作用

      erbB2基因編碼的蛋白-p185是一個(gè)與上皮生長(zhǎng)因子受體類似的跨膜蛋白,在細(xì)
    胞內(nèi)區(qū)有著固有的酪氨酸激酶活性,酪氨酸激酶活性的增加可導(dǎo)致癌細(xì)胞的惡性表
    型增強(qiáng)。另外,erbB2的過(guò)度表達(dá)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療的抗拒
    ,增加轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì),嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[5,7]。E1A基因能在轉(zhuǎn)錄水平抑制erb
    B2,使其表達(dá)降低[8]。在erbB2轉(zhuǎn)化的鼠3T3細(xì)胞系,E1A通過(guò)降低erbB2的表達(dá)
    抑制了腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移能力[6]。

      二、E1A基因?qū)rbB2非高表達(dá)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移的抑制作用

      Frisch等[9]用E1A基因轉(zhuǎn)染erbB2非高表達(dá)的人類癌細(xì)胞株,結(jié)果癌細(xì)胞的
    表型改變,腫瘤生長(zhǎng)受到抑制,說(shuō)明E1A基因?qū)δ[瘤的抑制是通過(guò)erbB2基因以外的
    途徑。概括起來(lái)有以下幾個(gè)方面:①通過(guò)依賴p53的機(jī)制抑制腫瘤。當(dāng)細(xì)胞DNA損傷
    時(shí),p53基因可誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入G1期,抑制細(xì)胞增殖直到DNA損傷得到修復(fù),如果損傷
    的DNA得不到修復(fù),p53能活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因使細(xì)胞發(fā)生凋亡。而E1A基因可
    以維持p53野生型構(gòu)象,使p53蛋白處于較高的水平。這可能是E1A基因蛋白與細(xì)胞
    內(nèi)P300蛋白結(jié)合的結(jié)果。②通過(guò)非依賴p53的機(jī)制抑制腫瘤,可能與細(xì)胞內(nèi)一些基
    因的激活或失活有關(guān),從而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,目前機(jī)制尚不清楚[10]。③E1A基
    因通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)抑制腫瘤。E1A基因能明顯增加NIH3T3細(xì)胞對(duì)TNF細(xì)
    胞毒性的敏感性,通過(guò)NK細(xì)胞和激活巨噬細(xì)胞影響靶細(xì)胞對(duì)非依賴TNF溶細(xì)胞機(jī)制
    的易感性[11]。④E1A基因可通過(guò)將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀ぜ?xì)胞表型,抑制不同人
    類腫瘤細(xì)胞的惡性行為[5]。⑤E1A基因通過(guò)抑制蛋白酶基因表達(dá)抑制腫瘤侵襲,
    如Ⅳ型膠原酶、纖溶酶原激活劑、間質(zhì)膠原酶、尿激酶及溶基質(zhì)素等[5,10]。⑥
    E1A基因可通過(guò)增強(qiáng)轉(zhuǎn)移抑制基因nm23的表達(dá)抑制轉(zhuǎn)移[12]。

      三、E1A基因可使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療的敏感性增加

      其作用途徑:①通過(guò)阻斷NF-KB的活性。轉(zhuǎn)錄因子NF-KB與腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療
    和化學(xué)治療的抗拒性有關(guān),射線和一些化學(xué)治療藥物能激活NF-KB的活性,使腫瘤
    細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療產(chǎn)生抗拒性,而E1A基因可以阻斷NF-KB的活性,從而提
    高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療的敏感性[13]。②通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)某些基因的
    活性。如erbB2基因的表達(dá)下降,野生型p53水平增加。Ricardo等[10]研究表明
    E1A基因提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療的敏感性,不依賴p53的狀態(tài)、H-ras
    和其他腫瘤基因的改變,甚至在HPV-E6基因高表達(dá)的癌細(xì)胞中,E1A基因的表達(dá)可
    使腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷類藥物和放射線的敏感性提高4~10倍。

    E1A基因與頭頸腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)

      腫瘤的發(fā)生發(fā)展是癌基因和抑癌基因平衡失調(diào)的結(jié)果,任何腫瘤均表現(xiàn)為某一
    癌基因或幾個(gè)癌基因表達(dá)增加、抑癌基因表達(dá)下降。研究表明erbB2基因的過(guò)度表

    達(dá)是口腔鱗癌的頻發(fā)事件,其表達(dá)強(qiáng)弱代表著病變的不同階段,Xia等[14]報(bào)道
    口腔鱗癌erbB2過(guò)度表達(dá)為51.3%(41/80),與臨床分期、轉(zhuǎn)移和生存明顯相關(guān)。
    Hou等[15]報(bào)道erbB2基因在口腔正常粘膜、單純?cè)錾⑤p度不典型增生、中度不
    典型增生、重度不典型和鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)有進(jìn)行性升高趨勢(shì),分別為0、11%、4
    0%、79%、85%和100%。erbB2基因在頭頸鱗癌組織和細(xì)胞中也呈過(guò)度表達(dá),研究表
    明高表達(dá)為16%,中度表達(dá)為31%,低度表達(dá)為53%[16]。erbB2基因在腺樣囊性癌
    中的表達(dá)率為57.7%,與預(yù)后關(guān)系不密切[17]。p53基因突變率在頭頸腫瘤中為3
    4%~80%,喉癌中的突變率為28%~80%,口腔癌中為12.5%~61%[18]。另外,與
    侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因E-cadherin和nm23等也與頭頸腫瘤的預(yù)后明顯相關(guān)[19,20
    ]。E1A基因通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因(如p53、erbB2和nm23等)的功能而發(fā)揮其抑癌作用
    ,從而達(dá)到腫瘤治療的目的。

    E1A基因在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用前景

      人類卵巢癌細(xì)胞株建立的鼠瘤模型中,通過(guò)局部注射脂質(zhì)體介導(dǎo)的E1A基因,
    腫瘤的生長(zhǎng)和播散較對(duì)照組明顯受到抑制[21]。人類氣管內(nèi)肺癌裸鼠模型中,通
    過(guò)尾靜脈注射脂質(zhì)體介導(dǎo)的E1A基因,取得了較好的生物治療效果[6]。脂質(zhì)體介
    導(dǎo)E1A基因治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、上皮性卵巢癌表明腫瘤生長(zhǎng)受到抑制[22]。然而
    多數(shù)頭頸腫瘤是以手術(shù)為主的綜合治療,大范圍的手術(shù)切除可使患者的生理功能遭
    到不同程度的破壞或喪失,所以,E1A基因的臨床應(yīng)用對(duì)頭頸腫瘤的綜合治療增加
    了新的方法。E1A基因無(wú)論在細(xì)胞水平還是在動(dòng)物水平,通過(guò)不同途徑對(duì)腫瘤的形
    成和轉(zhuǎn)移均起到抑制作用。因此,于1996年獲FDA批準(zhǔn)用于Ⅰ期臨床。Yoo等[23]
    用E1A基因治療7例不可切除和復(fù)發(fā)的頭頸癌患者,以四組不同的劑量(15、30、6
    0 和120 μg DNA/cm3 腫瘤)進(jìn)行瘤體注射,未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性作用;評(píng)估的6例
    患者中,4例腫瘤得到控制,1例部分縮小,1例有較小的改變。Kirn等[24]用在
    p53功能喪失的腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制的E1B缺失的5型腺病毒(ONYX-015),對(duì)復(fù)
    發(fā)的、放化學(xué)治療難以控制的21例頭頸癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),每天腫瘤內(nèi)注射
    ONYX-015(1010PFU),連續(xù)5天,每3周重復(fù)治療一次,13例患者可以評(píng)估,其中
    2例腫瘤縮小50%以上,2例完全消退,5例腫瘤穩(wěn)定持續(xù)6~12周,3例癥狀(咬頜和
    語(yǔ)言)得到改善,1例治療前后無(wú)改變。以上結(jié)果均表明E1A基因?qū)ν砥陬^頸部腫瘤
    的治療是有效的。

      目前大多數(shù)基因治療的策略是基于腫瘤局部注射,該途徑安全、簡(jiǎn)捷、易于觀
    察療效。因此,頭頸腫瘤應(yīng)是E1A基因臨床應(yīng)用首選的腫瘤。E1A基因不僅局部注射
    Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)均取得了肯定的療效,而且靜脈注射在動(dòng)物模型也取得了較好的
    治療效果,未見(jiàn)明顯的毒副作用。因此,E1A基因通過(guò)多種途徑,作用于不同的基
    因,不僅可以治療不可手術(shù)的和復(fù)發(fā)的頭頸癌,而且對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的頭頸癌也可獲得
    同樣的治療效果。所以,E1A基因在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用前景可能是光明的。

      近年來(lái),隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,基因治療的研究在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越活躍
    。相信E1A基因的臨床應(yīng)用將有可能推動(dòng)腫瘤的綜合治療,進(jìn)一步改善患者的生存
    質(zhì)量,提高患者的生存率。

    參 考 文 獻(xiàn)

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